药学论文：复方苦参止痢片研制

药学论文：复方苦参止痢片的研制

引 言

中医理论讲究辨证论治，注重整体观念。细菌性痢疾按祖国医学辨证是以湿热为主，湿热蓄积肠中，发为痢疾，故治宜清热燥湿，调气和血。中医药治疗为我国细菌性痢疾临床治疗的重要手段及多数患者的临床治疗选择。一般不易引起耐药菌株,无严重副作用,容易得到,可因地制宜地使用等,应积极研究应用,总结经验。我国虽然研究开发了部分治疗细菌性痢疾中成药，如痢疾合剂、泻痢宁、痢疾丸等，但是对于它们的药效物质基础和作用机制研究较少，质量控制水平较低，临床效果大多较差。同时，利用现代医学观点和技术手段从中草药资源宝库中，特别是确有疗效的中草药及方剂中，开发具有自主知识产权的治疗细菌性痢疾新药，对保障人民群众健康，促进我国民族医药工业的发展具有重要的意义。

本方由苦参、槟榔、功劳木、香薷、大蒜五味中药组成，为临床经验方，药味较少，各药味活性成分基本明确，且各药味药理作用研究较多，治疗细菌性痢疾作用机制基本清晰，所以拟研究开发复方苦参止痢片，为临床提供适宜菌痢患者用药的纯中药治疗细菌性痢疾的精制制剂。

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第一章 文献综述

第一节 细菌性痢疾的研究进展

此种细菌广泛分布于土壤、水源、蔬菜、水果中。苍蝇在传播菌痢方面也起着非常重要的作用。志贺菌属细菌破坏结肠的构造, 形成“化脓性溃疡性结肠炎”, 引起发热、腹痛、腹泻、里急后重等症状。在环境和卫生条件落后的发展中国家，细菌性痢疾年发病率为750/10万～2000/10万，发达国家的年发病率则为9/10万～10/10万[4]。因此，研究治疗细菌性痢疾药物和细菌性痢疾发病机理刻不容缓。

1 西医对细菌性痢疾的认识

1.1 细菌性痢疾的发病机制

①光滑菌体的脂多糖 目前认为光滑菌体的脂多糖是痢疾杆菌毒力性质之一, 因为宋内氏菌丛有毒力的光滑Ⅰ相转变为无毒或毒力减低的粗糙Ⅱ相, 主要是丧失了光滑菌体的脂多糖,故这脂多糖可能是痢疾杆菌毒素的前身。

②侵袭上皮细胞 痢疾杆菌能侵袭上皮细胞并在细胞内繁殖, 取决于多种基因密码。Formal等已辨认出痢疾杆菌染色体靠近嘌呤E的位置,代表能引起豚鼠角膜炎的相关位置；而染色体木糖-鼠李糖位置的编码基因, 代表痢疾杆菌侵袭细胞后在上皮细胞内繁殖的能力。有毒力的弗氏痢疾杆菌一般具有大于120～140大dal的质粒子, 与含有侵袭上皮细胞的基因物质相关, 丧失这些物质将使毒力丧失。

③痢疾杆菌毒素 目前已了解志贺氏Ⅰ型痢疾杆菌所产生的外毒素, 分子量为50000。给家兔或鼠注射能引起麻痹和死亡，表明其具有神经毒作用；毒素加入在单层哺乳动物的培养细胞中能起细胞毒作用；将毒素注入结扎的家兔回肠中能引起明显的肠液分泌，因而认为具有肠毒素作用。

1.2 细菌性痢疾的西药治疗及用药趋势

1.2.1 治疗细菌性痢疾的药物分类

西医对菌痢的治疗主要是采用抗菌性药物，随着痢疾杆菌耐药株的逐年上升,由于耐药菌株的R因子传递, 一些敏感菌株也成为耐药株, 多重耐药日趋严重, 对常用抗生素(复方磺胺甲唑、氯霉素、吡哌酸、氨苄西林、诺氟沙星)都有不同程度的耐药, 吡哌酸耐药89.47%[5],氨苄西林耐药率100%[6],造成临床治疗困难。近几年来, 随着临床研究的不断深入, 在多重耐药细菌性痢疾治疗方面取得了一些进展，主要有以下三类抗菌药物：

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第二节 复方苦参止痢片处方分析

复方苦参止痢片处方由苦参、槟榔、功劳木、香薷、大蒜五味中药组成，本节对其来源及方解进行了说明，并对方中各药味的现代化学成分及药理作用研究情况进行了简单阐述。

1 复方苦参止痢片处方来源及中医方解

本处方来源于临床经验方（苦参、槟榔、功劳木、香薷、大蒜），应用多年，治疗细菌性痢疾效果显著。方中以苦参为君，苦参味苦，性寒，功能清热燥湿，杀虫，利尿，为治菌痢常用药，可以清热祛湿，发挥治菌痢之用，故为君；现代药理研究亦证明，苦参具有抗病原微生物、治疗细菌性痢疾的作用。以槟榔、功劳木为臣，槟榔味苦、辛，性温，归胃、大肠经，具有杀虫消积、行气、行水、截疟的功效，槟榔行气导滞，“调气则后重自除”；功劳木味苦，寒，具有清热燥湿、泻火解毒之功效，可增强君药清热燥湿的功效。以香薷为佐，香薷其味辛、性微温, 具有发汗解暑、行水散湿、温胃调中之功能。反佐大蒜，以除其苦寒、咸寒克伐脾阳之弊。全方药物配伍严谨，职责分工明确，共奏清热燥湿，解毒止痢之功效，且寒温平调、祛邪而不伤正，治疗细菌性痢疾疗效显著。

2 复方苦参止痢片处方药味相关成分及药理作用分析

2.1 苦参

2.1.1 苦参主要化学成分

2.1.1.1 生物碱类[8-9]

生物碱大量存在于苦参中，此类成分是从苦参中分离得出的研究最多的一类化合物。至今从苦参中分离得到的生物碱类成分有30 余种，主要分为苦参碱型、金雀花碱型、无叶豆碱型、羽扇豆碱型4 种。例如苦参碱型的苦参碱、氧化苦参碱，金雀花碱型的N-甲基金雀花碱、金雀花碱，无叶豆碱型的白金雀花碱、臭豆碱，羽扇豆碱型生物碱的苦参胺碱、异苦参胺碱等，以及别苦参碱、拉马宁碱。

2.1.1.2 黄酮类[10-11]

黄酮类化合物是苦参中的一类重要的活性成分，从苦参根分离出的黄酮类成分有50多种，其中大部分化合物的A环上存在有异戊烯基侧链。按骨架来分，大部分为二氢黄酮和二氢黄酮醇类成分，还有少部分的黄酮类、异黄酮类和双环系黄酮类。显示活性的主要有苦参酮、去甲苦参酮、槐黄烷酮G、苦参啶、苦参啶醇、苦参醇等。

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第三章 复方苦参止痢片质量标准研究 ...................................34

1 名称 ............................................................. 34

2 处方 ............................................................ 34

3 制法 .............................................................. 34

4 性状 ............................................................ 34

5 鉴别 .............................................................. 35

第四章 复方苦参止痢片初步稳定性研究 ...................................54

结 语 ...............................................................57

第四章 复方苦参止痢片初步稳定性研究

在本品的稳定性研究中，采用室温留样观察法、加温加速实验法对制剂的稳定性进行了考察，试验条件为：

室温留样：温度为 25±2℃，相对湿度为 60±10%；

加温加速：温度为 40±2℃，相对湿度为 75±5%。

取本品的三批样品，按药品质量标准草案，进行 0 月检查后，分别置室温及加温加速条件下放置，室温分别考察样品在 3 月、6 月、9 月、12 月时的质量，加温加速分别考察样品在 1 月、2 月、3 月、6 月时的质量，并分别与 0 月进行对比，观察其稳定性。

试验结果表明，本品三批样品在室温条件及加温加速条件下质量稳定，其性状、鉴别、检查、重量差异、崩解时限、含量测定项均符合规定。待继续积累数据，不断完善质量标准。

按处方比例，不加苦参药材，按本品制备工艺制得缺苦参的空白样品，再按上述方法制备缺苦参的空白对照溶液，进高效液相色谱仪测定。实验结果表明，在苦参碱、氧化苦参碱峰位处无吸收，空白无干扰。确定本品供试品溶液制备方法为：取本品 10 片，研细，取约 1.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇 50ml，密塞，称定重量，超声处理（功率 250W，频率 50kHz）30 分钟，放冷，再称定重量，以甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液 25mL，蒸干，用 25 mL 水溶，用氨试液调 PH9～10，氯仿萃取 4 遍，过滤，合并氯仿层，蒸干，流动相转溶，定容至 25 mL，即得。

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结 语

本课题主要研究用于治疗细菌性痢疾的中药制剂复方苦参止痢片，对复方苦参止痢片的制备工艺、质量标准、初步稳定性进行了研究。在制备工艺研究中，采用多指标成分筛选确定制备大工艺路线，并对确定的工艺进行了参数细化，通过制备三批中试样品，对优选的制备工艺进行了验证，该制剂的工艺基本稳定，先进可行，适于生产。在质量标准研究中，采用薄层色谱法对功劳木、香薷、槟榔进行了定性鉴别；采用高效液相色谱法对苦参碱与氧化苦参碱进行了含量测定，建立了科学、合理、可控的质控体系；进行了制剂的初步稳定性试验研究，结果表明本制剂采用拟临床用包装，在室温条件及加温加速条件下，稳定性较好。

本课题打破中药复方“粗”、“大”、“黑”的弊端，选用五味中药进行精制，制成适宜细菌性痢疾患者服用的片剂，既保持了原处方汤剂的疗效，又减小了服用剂量，本制剂的研究，充分发挥了中医药的特色和优势，不仅对菌痢患者有非常重要的现实意义，而且对推动中药现代化发展具有重要意义。

本课题尚存在不足之处，制剂的药效学需要进一步考察，同时为了使本制剂达到完善、全面的控制，在后期将会对制剂各中间体建立质量标准，并对制剂中的槟榔碱等可测有效成分进行含量测定，控制及建立本制剂的指纹图谱，逐步完善本制剂的质量控制，同时对本制剂的治疗细菌性痢疾作用机制进行深入研究，使本制剂不断朝中药现代化方向发展、推进。

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参考文献（略）

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