肥胖对妊娠的影响

随着经济的发展，人们的生活方式发生变化，尤其是膳食结构的改变，使肥胖发病率明显上升，肥胖临床上多采用体重指数（BMI）作为衡量标准，BMI=体重（kg）/身高2（m2）；1997年WHO提出的诊断标准为BMI≥25为超重，≥30为肥胖[30工作组则提出亚洲成年人BMI≥23为超重，≥25为为I度肥胖，≥30为II度肥胖。肥胖的发病年龄有下降趋势，越来越多的生育年龄妇女已处于肥胖状态，而肥胖会给妇女生育带来危害。鉴于此，近年肥胖对妊娠的影响越来越受到重视，现就肥胖对妊娠影响的研究进展综述如下。

1　能量代谢的影响

体重维持和增加是由于总能量摄入（EI）大于能量消耗（TEE）的结果。妊娠期EI的增加既要满足妊娠期能量需求，同时也要适应孕妇体内能量消耗的改变。研究表明[1]，妊娠期平均每日EI增加0.3～0.5MJ，整个妊娠期总EI增加为84～140MJ。

研究显示[2]，TEE分为三部分，其中75%用于静息能量消耗（REE），10%～15%则用于活动能量消耗，另外10%～15%用于膳食热能。REE主要由瘦体重决定，身材高大的人则瘦体重高，其REE也相应增加。膳食热能也称为食物的特殊动力作用，是指处于安静状态下，进食后比进食前增加的热能，主要用于病理生理过程中可变能量消耗及蛋白质和脂类等生物合成消耗能量。研究亦发现，妊娠期能量储备是通过孕妇体质量和胎儿体质量增加来实现，这与EI和能量消耗形式的改变（包括每单位瘦体重静息能量消耗变化和单位食品消费的膳食热能）有关，而REE的增加也可引起瘦体重增加，进而增加妊娠期体质量。REE的变化取决于能量的形式和肥胖的程度，通过24小时热量测定法进行的一系列研究发现，不同BMI的孕妇同肥胖孕妇相比REE存在明显差异，妊娠早期消瘦的孕妇有减少REE的倾向，而肥胖的孕妇则有增加REE的趋势。此外，能量的维持与体内脂肪含量有关，非孕期其相关性r=0.72，而妊娠期相关性升高到r=0.79[3]。两项对妊娠期间膳食热能试验研究显示[4-5]，妊娠期间膳食热能无变化，而近年研究发现[2]，妊娠期间食物的特殊动力作用是降低的。正常妊娠时膳食热能的减少与能量代谢异常引起的胰岛素抵抗（IR）程度有关，这与非孕期膳食热能与IR的关系相符，虽然妊娠期肥胖妇女膳食热能的研究不多，但是肥胖妇女大多存在IR。

2　内分泌和免疫的影响

脂肪组织（AT）曾一度被认为是一种惰性的器官，其唯一的功能是储存脂肪，而近年研究发现[6-7]，AT是一个活跃的内分泌器官能分泌许多脂肪因子如脂联素、细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）及趋化因子如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。它们能通过自分泌和旁分泌的方式改变内分泌和免疫程序，进而影响免疫系统的动态平衡。

目前研究表明[8-9]，肥胖与白色AT低度炎症激活固有免疫系统有关，肥胖破坏了免疫细胞和脂肪因子之间精密复杂网络平衡引起的内分泌和免疫失调，而免疫平衡的失调会导致胰岛素抵抗（IR），糖耐量异常甚至糖尿病。肥胖对免疫系统影响不仅局限在AT，也引起外周血中促炎症性细胞因子（如TNF-α、IL-1和IL-6等）浓度升高和抗炎性细胞因子（IL-4和IL-10）浓度降低[10]。正常机体中，TNF-α在外周血中的浓度很低，这表明TNF-α是由AT通过自分泌和（或）旁分泌到外周血中，脂肪细胞衍生IL-6占外周血中IL-6的30%，循环血中IL-6浓度升高引起C-反应蛋白和其它促炎症细胞因子升高，促炎症细胞因子与抗炎症因子比例失衡引起免疫应答，影响固有免疫系统。

Tilg[7]等研究发现，脂肪因子是联系脂肪、炎症和免疫系统之间桥梁。目前为止，已发现50多种脂肪因子，其中脂联素、瘦素和抵抗素能够影响免疫系统的脂肪因子。脂联素是唯一在脂肪细胞中产生，其可抑制TNF-α诱导的内皮细胞黏附分子的表达和抗炎性细胞因子如IL-10的生产，具有较强的抗炎作用和降低T细胞和B淋巴细胞的反应；它还能刺激肝脏脂肪酸氧化和生酮作用，同时它抑制胆固醇和甘油三酯的合成，上调胰岛素信号通路，增强胰岛素的敏感性[11]。此外，脂联素还能够抑制脂多糖（LPS）、激活NFκB和ERK1/2转导通路[12]。脂联素水平与BMI呈负相关性，肥胖女性体内脂联素浓度减低可能是胰岛素抵抗、低度炎症和免疫失调的一个原因。瘦素主要由脂肪细胞产生和分泌，其进入血液后，传递体内脂肪含量的信号给中枢神经系统，从而抑制摄食、增加能量消耗、减轻体重和控制能量平衡。它能激活中性粒细胞，促使体循环中单核细胞增殖，可减少Th2型细胞因子，并增加Th1型细胞因子的产生。此外，它是通过JAK/STAT信号途径激活巨噬细胞的吞噬作用，进而影响固有免疫[13]。国外学者发现[7，13]，脂肪细胞膨胀可导致巨噬细胞聚集，释放TNF-α、IL-6和MCP-1等促炎症因子，TNF-α和IL-1可刺激AT产生瘦素。随着妊娠的进展，妊娠中期及晚期体内瘦素水平高于妊娠早期，分娩后逐渐恢复到未孕状态[14]，妊娠期间血清瘦素水平平均为妊娠前的2倍，孕母体内瘦素水平与BMI有关。另外，宋淑燕研究发现[15]，血清抵抗素水平与肥胖呈正相关，抵抗素可通过NF-KB通路上调TNF-a、IL-6和c-反应蛋白等促炎性细胞因子的表达，参与肥胖机体低度炎症反应，进而影响免疫系统平衡。

3　代谢调节

IR是指外周组织对胰岛素的敏感性降低，使胰岛素的生物作用下降，妊娠期IR是出现于妊娠期的生理性代谢变化[16]。大量研究证明[17-18]，妊娠期IR与妊娠晚期胎盘分泌大量拮抗胰岛素的激素[如孕激素、雌激素、胎盘生乳素（HPL）等]有关，孕激素在妊娠期IR中所起的作用是双方面的，一是抑制胰岛β细胞适应性增生，二是降低胰岛素的敏感性[19]；雌激素主要通过刺激肝脏产生考地松结合球蛋白，机体随之将分泌更多的糖皮质激素，游离考地松的量增加，导致高考地松血症，它可以对抗胰岛素使其功能下降，这就是雌激素间接地发挥了致IR的作用；随着孕周进展，胎盘分泌HPL量逐渐增加，HPL促进脂肪溶解，导致游离脂肪酸（FFA）增加，进而抑制周围组织对葡萄糖摄入与糖原异生作用，致糖耐量下降和血、尿糖值增加。多项研究表明[19]，FFA代谢正常与否在对具有IR的疾病发病过程中起至关重要的作用。FFA使肝脏糖原输出增加，促进肝糖原异生，血糖升高。妊娠期，尤其是妊娠晚期由于胰岛素抑制脂解作用的减弱，和胰岛素拮抗激素（如HPL）分泌增加，促进脂肪组织释放FFA增多，当FFA升高的水平在一定范围内时，妊娠期IR是一种正常生理的适应现象，是孕妇的能量代谢由糖的氧化转为脂肪的氧化，以便将节省的葡萄糖供胎儿的生长发育。肥胖女性体内脂肪因子分泌的变化，尤其是脂联素减少，瘦素和抵抗素增加，使肥胖女性未孕时已存在IR，其胰岛素的敏感性在孕早期已出现下降，加之妊娠期正常生理IR和FFA的升高，使得肥胖孕妇胰岛素抵抗加重。

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